События основного сюжета игры происходят в городе Раккун-Сити в 1998 году, спустя два месяца после концовки первой части. Из-за утечки «T-вируса», мощнейшего биологического оружия, разрабатываемого фармацевтической компанией Umbrella, почти все люди в городе превратились в зомби.

Леон Кеннеди и Клэр Редфилд, главные герои игры, случайно встречаются на автозаправке, которая кишит зараженными.

Пытаясь сбежать от зомби, они едут в сторону города и попадают в аварию, из-за чего им приходится разделиться. Оба героя решают спустя время встретиться в городском полицейском участке, где они собираются укрыться от зараженных.